微生物天然产物高通量筛选和新药发现

第一章 绪论 1

一、治疗人类疾病的抗生素 4

二、抗生素的新应用 11

三、其他酶化合物 15

四、药用真菌毒素 16

五、组合生物合成 16

六、结语 17

参考文献 20

第二章 微生物资源 33

第一节 陆地微生物资源 33

一、陆地微生物资源在抗生素开发方面的应用 34

二、陆地微生物资源在非抗生素药物开发方面的应用 35

三、陆地微生物资源开发前景 36

第二节 海洋微生物资源 37

一、海洋放线菌 37

二、海洋真菌资源 43

三、海洋真菌产生的生物活性物质 44

第三节 雨林内生微生物资源 61

一、新药研发的需求 62

二、内生微生物 63

三、内生微生物宿主选择 64

四、内生微生物及生物多样性 65

五、内生微生物次生代谢产物 66

六、内生微生物的采集、分离及保存 67

七、内生微生物的天然产物 67

八、小孢拟盘多毛孢菌的分子生物学研究结果 76

九、结语 77

参考文献 78

第三章 微生物来源的药物 89

第一节 抗细菌药物 89

一、β-内酰胺类 89

二、氨基糖苷类：链霉素 89

三、大环内酯类：红霉素 90

四、糖脂肽类：万古霉素 91

五、脂肽类：达托霉素 92

六、安莎类：利福霉素 92

七、其他：莫匹罗星 94

第二节 抗真菌药物 94

一、真菌药物作用靶点 94

二、多烯类 94

三、棘白菌素类 96

第三节 抗癌药物 97

一、埃博霉素 97

二、romidepsin 100

三、dibenzodiazepine 101

第四节 其他活性物质 102

一、霉酚酸酯 102

二、咪唑立宾 102

三、他克莫司 103

参考文献 103

第四章 构建高质量的微生物天然产物库 106

第一节 构建高质量的菌种资源库 107

一、利用多元化的培养方法和体系扩大可培养微生物的多样性 107

二、微生物菌种去重复化 109

三、通过环境宏基因组文库构建扩大基因资源多样性 111

四、展望 114

第二节 构建高质量微生物提取物和化合物库 114

一、扩大微生物次级代谢产物多样性及去重复化 115

二、高效液相色谱方法监控提取物质量 117

三、去重复化化合物分离和结构鉴定 121

四、微生物天然产物的多样性和结构复杂性 125

五、对新基因的预测（鉴别新的PKS和NRPS基因） 126

六、展望 127

参考文献 128

第五章 微生物次生代谢产物高通量筛选 137

第一节 高通量筛选技术的发展趋势和国内外现状 138

一、高通量筛选技术的发展历史及发展趋势 138

二、高通量筛选技术的国内外现状及存在问题 139

三、微生物高通量筛选的特色 141

第二节 微生物高通量筛选系统 142

一、微生物的高通量培养和样品制备体系 142

二、自动化高通量样品处理体系 147

三、微生物高通量筛选模型 149

第三节 互动抗真菌药物筛选 151

一、真菌感染性疾病概述 151

二、抗真菌药物现状和挑战 153

参考文献 165

第六章 微生物天然药物研究策略 178

第一节 微生物中发现新药的整合方法 178

一、从多种生境系统中选择采集样品 180

二、调控微生物生理途径刺激微生物代谢产物多样化 184

三、基因改造构建人工天然产物 187

四、微生物菌种和代谢产物去重复化分析 189

五、结语 193

第二节 全自动高效液相色谱法分析微生物提取物 194

一、高效液相色谱方法 195

二、小样发酵产物的预筛选 196

三、最佳发酵条件选择 196

四、化学分析 197

五、高效液相色谱数据分析软件 197

六、高效液相色谱数据分析软件的应用 198

第三节 基因调控用于微生物新药发现 204

一、大环内酯类抗生素 208

二、通过基因工程合成格尔德霉素类似物 211

三、海洋微生物宏基因组来源的聚酮基因 213

四、基因工程生产药物发展方向 214

第四节 基于宏基因组学的天然产物研究 214

一、包含微生物多样性的环境DNA文库的构建 217

二、新型链霉菌属和假单胞菌属宿主表达品系 219

三、重组pMBD14质粒的转移和表达 221

四、筛选重组子库 223

五、构建用于高通量筛选的高质量的环境文库 227

六、结语 229

第五节 微生物菌种基因工程改造技术 230

一、进化工程和DNA改组 233

二、基因改组和酶进化 237

三、基因组改组和生物进化 240

四、基于演化关系的电子预筛选 243

五、结语 245

第六节 合成生物学的适配性研究 245

一、引言 245

二、国内外研究现状和发展趋势 249

参考文献 254