骨质疏松症 临床前评价和临床试验

1.导言 1

2.背景 2

3.骨质疏松症的定义及术语 4

3.1 骨质疏松症的概念 4

3.2 骨质疏松症的定义 4

3.3 干预的范围 5

3.4 干预的类型 5

4.临床前研究 6

4.1 导言及目的 6

4.2 试管内研究 7

4.2.1 关于骨重吸收的研究 7

4.2.2 对骨形成的研究 7

4.3.1 动物种系 8

4.3.2 实验技术 8

4.3 动物模型 8

4.3.3 终点 9

4.3.4 统计 9

4.3.5 伦理问题 9

4.4 对建立动物模型的建议 9

4.4.1 卵巢切除的成年鼠 9

4.4.2 其他鼠类模型 10

4.4.3 鼠类模型 10

4.4.4 非啮齿动物模型 10

4.5 研究设计 11

4.5.1 干预方式 11

4.5.2 剂量 11

4.5.3 治疗期限 11

4.6 终点 12

4.6.1 评价骨密度和骨矿物质 12

4.6.2 骨组织学和微细结构 12

4.6.3 骨强度的生物化学测定 13

4.6.4 骨新陈代谢的生化指数 15

4.6.5 骨折的愈合 15

4.7 药代动力学 16

4.8 长期骨安全性研究 16

4.9 其他毒理学研究 16

4.10 Ⅲ期临床评价的最低临床前条件 17

5.骨质疏松症的临床试验 18

5.1 导言 18

5.2 骨密度和骨折 19

5.3 用于评价骨质疏松症及干预反应的技术 20

5.3.1 单能吸收测定 21

5.3.2 双能吸收测定 21

5.3.3 其他技术 21

5.3.4 技术的局限性 21

5.3.5 骨矿物质测定的部位 22

5.4 骨折的评价 23

5.4.1 骨折作为一个衡量标准和终点 23

5.4.2 脊柱骨折 23

5.5 高度 25

5.6 生活质量 25

5.7 其他测定 25

5.7.1 骨活检 25

5.7.2 骨转化的生化指数 26

5.8 试验设计的一般原则 27

5.8.1 被研究的人群 27

5.8.2 治疗方案 28

5.8.3 研究设计 28

5.8.4 研究的期限 28

5.8.5 样本大小 29

5.8.7 安全性 30

5.8.6 测定的频率 30

5.10 良好的临床实践 31

5.9 非药物学干预 31

6.Ⅰ期和Ⅱ期研究 32

6.1 Ⅰ期研究 32

6.2 Ⅱ期研究 32

6.3 基本要求 33

7.重度(已确诊的)骨质疏松症的第Ⅲ期研究 34

7.1 前言 34

7.2 群体研究 34

7.3 基本要求 34

7.4 终点 34

7.4.1 骨折率的下降 35

7.4.2 骨密度的增加 35

7.6 重度(已确诊的)骨质疏松症的其他研究类型 36

7.6.2 症状性终点 36

7.6.1 骨质疏松症中骨骼外风险因素的下降 36

7.5 研究设计 36

7.5.2 测量的位置 36

7.5.1 期限 36

7.4.3 骨质丢失的预防或骨质丢失率的下降 36

7.7 安全性和临床药理学 37

8.无脆性骨折的骨质疏松症的Ⅲ期研究 38

8.1 前言 38

8.2 被研究的群体 38

8.3 基本条件 38

8.4 终点 38

8.5 研究设计 39

8.6 安全性和临床药理学 39

9.3 基本条件 40

9.2 被研究的人群 40

9.1 前言 40

9.低骨密度(骨质减少)的Ⅲ期研究 40

9.4 终点 41

9.5 研究设计 41

9.6 研究期限，包括治疗中断 41

9.7 安全性 42

10.骨密度正常个体的Ⅲ期临床试验 43

10.1 前言 43

10.2 被研究的群体 43

10.3 基本条件 43

10.4 终点 44

10.5 研究设计 44

10.6 研究期限，包括治疗间歇 44

10.7 安全性 44

11.2.2 停止治疗后的效应 45

11.2.4 安全性和其他终点 45

11.2.3 治疗的需要 45

11.1 前言 45

11.2.1 继续治疗的有效性 45

11.2 目标 45

11.Ⅳ期研究 45

11.3 研究的类型 46

11.3.1 非对照性研究 46

11.3.2 队列研究 46

11.3.3 病例-对照研究 46

11.3.4 随机研究 47

11.4 样本大小和统计学问题 47

12.术语 48

参考文献 53

附件 55